연구자들이 TxGNN을 개발했음. 이 AI 기반 모델은 승인된 치료제가 없는 질병에 대한 치료법을 예측하는 데 있어 기존 방법보다 뛰어난 성능을 보임. TxGNN은 다중 홉 설명을 사용하여 더 큰 투명성과 신뢰를 제공함.
최근 Nature Medicine 저널에 발표된 연구에서 TxGNN, 제로샷 약물 재사용을 위한 그래프 기반 기초 모델이 개발됨. 희귀 질환의 5%에서 7%만이 승인된 약물이 있음. 기존 약물을 새로운 적응증으로 확장하는 것은 전 세계 질병 부담을 완화하는 데 도움이 될 수 있음. 약물 재사용은 기존의 안전성과 효능 데이터를 활용하여 임상 번역을 빠르게 하고 개발 비용을 줄일 수 있음.
모든 질병에 대한 약물 효능을 예측하면 부작용이 적은 약물을 선택하고, 질병 경로의 여러 표적에 대해 더 효과적인 치료법을 설계하며, 기존 약물을 새로운 치료 용도로 재사용할 수 있음. 약물 효과는 의료 지식 그래프(KG)를 분석하여 새로운 적응증과 일치시킬 수 있음. 그러나 계산 방법은 재사용 후보를 식별하는 데 두 가지 주요 과제가 있음. 첫째, 이러한 접근 방식은 치료 예측이 이미 약물이 있는 질병에 필요하다고 가정함. 둘째, 대부분의 모델은 기존 치료와의 유사성을 기반으로 약물을 식별하는 경향이 있어 치료제가 없는 질병을 다루지 못함. 임상 사용을 위해 기계 학습 모델은 제로샷 예측을 수행해야 하며, 즉 승인된 약물이 없는 질병에 대해 약물을 예측해야 함. 그러나 기존 모델의 경우 이 능력이 현저히 낮음.
TxGNN은 치료가 가능한 질병에서 치료가 없는 질병으로 지식을 전이하기 위해 GNN과 특수한 질병 유사성 기반 메트릭 학습 모듈을 사용하여 이 격차를 해결함. 연구자들은 TxGNN을 개발하여 치료가 없는 질병을 포함한 재사용 후보를 예측함. TxGNN은 1) GNN 기반 인코더, 2) 질병 유사성 기반 메트릭 학습 디코더, 3) 모든 관계의 확률적 사전 훈련 후 미세 조정, 4) 다중 홉 그래프 설명 모듈로 구성됨.
TxGNN은 17,080개의 질병에 걸쳐 수십 년의 연구를 수집한 의료 KG에서 훈련됨. 또한, 약물 후보의 해석을 용이하게 하기 위해 다중 홉 TxGNN 설명기가 개발되어 약물-질병 쌍을 해석 가능한 의료 지식 경로를 통해 연결함. 이 설명기는 AI 생성 예측에 대한 신뢰를 증진시키는 투명한 다중 홉 설명을 제공함.
모델 성능은 다양한 홀드아웃 데이터셋에서 평가됨. 홀드아웃 데이터셋은 KG에서 질병을 샘플링하여 생성되었으며, 훈련 중 생략되어 나중에 테스트 사례로 사용됨. 이 홀드아웃 질병은 무작위로 선택되거나 제로샷 예측을 평가하기 위해 특별히 선택됨. TxGNN은 자연어 처리 모델인 BioBERT, GNN 방법인 HGT 및 HAN, 네트워크 의학 통계 기법을 포함한 8개의 최첨단 방법과 비교됨. 테스트 세트의 질병이 훈련 중에 이미 일부 적응증이나 금기 사항을 가지고 있는 표준 벤치마킹 전략 하에서 TxGNN은 가장 강력한 방법인 HAN보다 AUPRC(정밀도-재현율 곡선 아래 면적)에서 4.3% 더 높은 성능을 보임.
다음으로 팀은 치료제가 없는 질병에 대한 치료 후보를 예측해야 하는 제로샷 재사용 하에서 모델을 평가함. 이 경우 TxGNN은 약물 적응증에 대해 49.2% 증가한 AUPRC와 금기 사항에 대해 35.1% 증가한 AUPRC를 보여줌. 이러한 이득은 기존 모델이 훈련을 위한 약물-질병 관계가 없는 제로샷 설정에서 어려움을 겪기 때문에 특히 중요함. TxGNN은 또한 아홉 개 질병 영역에서 엄격한 설정에서 평가되었으며, 약물 적응증에 대해 0.5%에서 59.3%까지, 금기 사항에 대해 11.8%에서 35.6%까지 AUPRC 이득을 달성함.
이 시나리오에서 TxGNN은 기존 모델에 비해 일관된 성능 향상을 보였으며, 약물 적응증에 대해 0.5%에서 59.3%까지, 금기 사항에 대해 11.8%에서 35.6%까지 AUPRC 이득을 보임. 또한, 과학자 및 임상의와 함께 파일럿 연구가 수행됨. 참가자는 두 명의 약사, 다섯 명의 임상 의사, 다섯 명의 임상 연구자로 구성됨. 그들은 16개의 TxGNN 예측을 평가하도록 요청받았으며, 그 중 12개가 정확했음.
참가자의 탐색 시간, 평가 정확도 및 각 예측에 대한 신뢰 점수가 기록됨. 예측이 설명과 함께 제공될 때 참가자들은 신뢰도와 정확도가 크게 향상됨. 또한, 작업 후에 실시된 인터뷰와 설문조사에서 참가자들은 TxGNN 설명기에 대한 만족도가 높았으며, 91.6%의 참가자가 TxGNN 예측과 설명이 가치 있다고 동의함. 반면, 75%는 설명 없이 TxGNN 예측에 의존하는 것에 대해 동의하지 않음. 다음으로 팀은 예측된 약물과 그 설명이 다음과 같은 희귀 질환에 대한 의학적 추론과 일치하는지 평가함: Kleefstra 증후군, Ehlers-Danlos 증후군, 부적절한 항이뇨 호르몬 증후군(NSIAD).
이 평가 프로토콜은 세 단계로 구성됨. 첫째, 인간 전문가가 TxGNN에 질의하여 잠재적으로 재사용 가능한 약물을 식별함. 둘째, TxGNN 설명기에 질의하여 약물이 고려된 이유를 설명함. 셋째, 독립적인 의학적 증거를 분석하여 TxGNN 예측 및 설명을 검증함.
모델은 Kleefstra 증후군, Ehlers-Danlos 증후군 및 NSIAD에 대해 각각 zolpidem, tretinoin 및 amyl nitrite를 식별함. 모든 경우에 TxGNN 설명은 의학적 증거와 일치함.
실제 검증을 위해 연구자들은 전자 의료 기록(EMR)에서 최소 한 번의 약물 처방 및 질병을 가진 120만 명 이상의 성인 집단을 선별하고 약물-질병 동시 발생의 풍부함을 측정함. 이 검증은 TxGNN의 예측을 실제 임상 사용과 일치시킴.
풍부함은 질병에 대한 약물 사용의 오즈 비율과 다른 질병에 대한 약물 사용의 오즈 비율의 비율로 추정됨. 전반적으로 619,200개의 log(odds ratio) [log(OR)] 값이 도출됨. TxGNN은 각 EMR-표현형 질병에 대한 치료 후보의 순위 목록을 생성함. 질병과 관련된 약물은 생략되었고, 새로운 후보 약물은 상위 순위, 상위 5개, 상위 5%, 하위 50%로 분류됨. 상위 순위로 예측된 약물은 평균적으로 하위 50% 예측의 평균 log(OR) 값보다 약 107% 더 높은 log(OR) 값을 가짐. 이는 TxGNN의 예측이 임상의가 수행한 비공식 처방과 잘 일치함을 나타냄.
결론적으로, 이 연구는 TxGNN을 개발하여 데이터와 치료 옵션이 제한된 질병을 목표로 하는 제로샷 약물 재사용을 위한 모델임. TxGNN은 예측에 대한 다중 홉 해석 가능한 설명을 제공하여 기존 방법보다 일관되게 우수한 성능을 보이며, 이는 임상 워크플로우에서 신뢰성과 사용성을 향상시킴. 또한, 예측된 약물은 인간 전문가의 의학적 합의와 일치하며 EMR에서 비공식 처방 비율과 일치함.
TxGNN의 다중 홉 해석 가능한 설명은 새로운 수준의 투명성을 제공하여 신뢰를 증진시키고 모델의 임상 워크플로우 통합을 향상시킴.
