새로운 AI 기반 도구가 일반적인 조직 이미지를 상세하고 다층적인 암 마커로 변환하여 더 빠르고 정확한 진단과 개선된 환자 결과를 약속함.
최근 Nature Machine Intelligence에 발표된 연구에서 연구자들은 생성적 인공지능(AI)을 기반으로 한 가상 다중 염색 도구인 VirtualMultiplexer를 개발하여 헤마톡실린과 에오신(H&E) 사진을 여러 항체 마커(한 번에 하나의 마커)용 면역조직화학(IHC) 사진으로 변환함.
배경
조직은 다양한 세포와 비세포 물질로 구성된 공간적으로 구조화된 생태계임. H&E는 질병과 관련된 조직 형태를 검사하는 데 사용되는 중요한 염색 기법임. H&E는 암에서 비정상적인 세포 증식, 림프혈관 침입 및 면역 세포 침투를 감지함.
종양의 공간적 이질성을 이해하는 것은 암 생물학에서 중요함. 현재의 과정은 시간이 많이 걸리고 조직을 많이 소모하는 절차에 의존하여 이미지가 잘못 정렬되는 결과를 초래함. AI로 조직 이미지를 인위적으로 염색하는 것은 유망하고 비용 효율적이며 쉽게 접근할 수 있는 대안임.
연구에 대하여
현재 연구에서 연구자들은 입력된 H&E 염색 이미지에 기반하여 다양한 항체 마커에 대한 가상 다중 면역조직화학 이미지를 제공하기 위해 VirtualMultiplexer 도구를 생성함. 항체 마커에는 안드로겐 수용체(AR), 홈박스 단백질 Nkx-3.1(NKX3.1), 분화 클러스터 44(CD44), CD146, p53 및 적혈구 변형 특정 관련 유전자(ERG)가 포함됨.
연구팀은 VirtualMultiplexer를 비연결된 원본 H&E 염색(소스) 사진과 면역조직화학(목표) 사진으로 훈련함. 모델은 이미지를 패치로 나누고 생성기 네트워크에 공급하여 입력과 출력을 조건화함. 모델은 염색 패턴을 조직 형태로 변환함. 생성된 IHC 패치는 가상 IHC 이미지를 형성하기 위해 함께 조합됨.
VirtualMultiplexer는 단일 세포, 세포 이웃 및 전체 이미지 수준에서 인간 전문가 검토를 복제하는 아키텍처를 제공함. 이웃 손실을 사용하여 생성된 IHC 패치가 원본 패치와 구별될 수 없도록 보장하며, 적대적 및 다층 대조 손실을 추가함. 전역 일관성 손실은 실제 및 가상 면역조직화학 이미지 간의 내용 및 스타일 일관성을 보장함. 지역 일관성 손실은 원래 표현 및 염색 패턴을 포착함.
연구자들은 전립선 암에 대한 조직 미세 배열(TMA)을 사용하여 AI 도구를 훈련함. TMA에는 임상적으로 중요한 막, 세포질 및 핵 마커에 대한 H&E 및 IHC 제제로 염색된 비연결된 사진이 포함됨. 각 IHC 마커에 대해 개별적으로 일대일 VirtualMultiplexer 모델을 훈련함.
염색 신뢰성을 보장하기 위해 세 가지 개별 손실 함수를 결합한 다중 스케일 기법을 제공함. 연구자들은 생성된 이미지를 정량적 충실도 기준, 전문가 병리 평가 및 시각적 튜링 평가를 적용하여 분석한 후 임상 결과를 추정하여 치료적 중요성을 결정함. 연구자들은 VirtualMultiplexer를 네 가지 최첨단 비연결 S2S 변환 알고리즘과 비교하고 AI 생성 이미지의 품질을 평가하기 위해 Fréchet inception distance(FID)를 사용함.
연구자들은 진짜 H&E, 실제 IHC 또는 가상 IHC 사진을 조직 그래프 표현으로 인코딩한 다음 그래프 변환기(GT)를 사용하여 표현을 하류 클래스 레이블로 전송함.
연구자들은 유럽 다기관 전립선 암 임상 및 번역 연구(EMPaCT) 데이터 세트에서 얻은 염색을 사용하여 환자 생존 및 질병 진행을 예측함. 그들은 전립선 암 등급 평가(PANDA) 및 SICAP 데이터 세트를 사용하여 모델의 일반화 능력을 테스트함. 그들은 EMPaCT에서 사전 훈련된 VirtualMultiplexer를 췌장 관 duct 선암(PDAC) TMA에 적용하고 CD44, CD146 및 p53에 대한 가상 IHC 이미지를 생성함. 또한 The Cancer Genome Atlas의 대장암 및 유방암 H&E 염색 전체 슬라이드 이미지(WSI)를 생성함.
결과
VirtualMultiplexer는 연속 조직 슬라이스, 이미지 등록 또는 긴 전문가 주석 없이 다양한 조직 규모에서 생리학적으로 의미 있는 염색 패턴을 식별함. 이는 실제 이미지와 구별할 수 없는 우수한 염색 품질의 거의 다중 염색 이미징 데이터 세트를 시기적절하고 강력하며 정확하게 생성함. 연구자들은 조직 크기와 환자 집단 간에 모델을 효과적으로 변환하여 조직 유형 간의 전이 능력을 나타냄.
VirtualMultiplexer는 원래 H&E 이미지의 조직 형태와 염색 패턴을 유지하는 가상 IHC 이미지를 생성함. 이 모델은 모든 항체 마커에 대해 FID 값이 가장 낮았음(평균 29), CycleGAN, AI-FFPE CUT 및 커널 인스턴스 정규화(KIN)와 일관되게 낮았음. 튜링 테스트에서 이 모델은 항체 마커에 대해 52%의 민감도와 54%의 특이성을 가짐. 평균적으로 71%의 가상 이미지가 허용 가능한 염색 품질을 가졌으며, 실제 이미지의 78%와 비교됨.
VirtualMultiplexer는 배경이 높아지고 핵심 경계 근처에서 타일링 아티팩트가 더 두드러지는 등의 제한이 있음. 또한 CD146+ 혈관 구조나 비강 주변 기질을 침범하는 선조직 NKX3.1+ 세포를 적절히 염색하지 못함. 이러한 어려움에도 불구하고 생성된 이미지는 초기 융합 GT 모델 훈련을 허용하여 전립선 암 및 PDAC 종양, 결절 및 전이(TNM) 집단에서 임상 최종 예측을 개선함.
결론
이 연구는 VirtualMultiplexer가 고품질의 사실적인 다중 면역조직화학 이미지를 생성하여 병리학적 과정과 암 생물학에서 임상 예측을 개선함을 보여줌. 이 발견은 AI 지원 다중 종양 이미징의 치료적 사용을 강조함. VirtualMultiplexer는 데이터 인페인팅, 샘플 보간 및 사전 병리학적 실험 설계에 적합함. 향후 연구는 실제 환경에서 이 접근 방식을 평가해야 함.
